• La científica del Instituto Cajal investiga el desarrollo del cerebro y la formación de nuevas neuronas en la etapa adulta.
  • «Podemos testar en modelos animales estrategias que frenen la epilepsia o la hiperactividad»
  • Morales participará en las IV Jornadas Neurocientíficas de la Fundación Querer.

La científica e investigadora Aixa Morales está al frente de un equipo de trabajo del Instituto Cajal, centro de investigación perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), que se dedica a investigar el desarrollo del cerebro y la formación de nuevas neuronas en la etapa adulta.

Esta investigación, al igual que muchas otras, comienza por la experimentación con modelos animales. Con ellos se testea para dar con terapias e incluso con la cura de enfermedades neurológicas. Sobre su uso para entender y curar los trastornos del neurodesarrollo hablará Morales en su ponencia en las IV Jornadas Neurocientíficas y Educativas que celebra la Fundación Querer este 26 y 27 de abril.

«Es un orgullo participar en este evento por la calidad y el prestigio internacional de sus conferenciantes. Además, es también una gran oportunidad no solo por el contacto con pares, sino también con médicos de la investigación clínica, familias y docentes de aprender y discutir», señala.

Pregunta: Trabaja como científica en el grupo de Control Molecular de la Neurogénesis del Instituto Cajal. ¿A qué se dedica su equipo de investigación?

Respuesta: A nosotros nos interesa sobre todo entender cómo se forma el cerebro humano durante el desarrollo. Pero como esto es muy complejo, muchos científicos lo estudiamos en animales que se parecen a nosotros. Por ejemplo, en ratones, porque su cerebro es muy parecido. Utilizamos el modelo de ratón no solo para conocer cómo se forma el cerebro durante el desarrollo sino también para conocer la formación de nuevas neuronas y su integración en circuitos del cerebro, incluso en etapas ya adultas. Estas nuevas neuronas están en una parte muy concreta del cerebro, el hipocampo, la parte del cerebro que participa en cosas relacionadas con la memoria y el aprendizaje.

P: ¿Cómo se trabaja con estos modelos de ratones?

R: Podemos, por ejemplo, modificar genes que están alterados en algunas enfermedades como trastornos del neurodesarrollo y que pueden reflejarse en retrasos cognitivos o dificultades en el aprendizaje. Esos genes que están alterados en los humanos podemos alterarlos en los ratones, analizar su cerebro y ver qué neuronas y qué circuitos están alterados. Pero, además, también podemos enfrentarlos a una tarea de aprendizaje y ver si las dificultades que tienen los ratones son similares a las que vemos en los pacientes que tienen una alteración genética similar.

«Podemos testar en modelos animales estrategias que frenen la epilepsia o la hiperactividad»

P: Un proceso muy complejo que no puede realizarse directamente en humanos….

R: No, porque en humanos solamente podemos estudiar todo lo que implique una prueba no invasiva como una extracción de sangre, un test de habilidades, un test de comportamiento, una encuesta, un electroencefalograma….etc. Todas estas técnicas no invasivas nos van dando pistas, pero realmente solo los modelos animales nos permiten asomarnos al cerebro.

P: En su ponencia hablará sobre modelos animales para entender y curar los trastornos del neurodesarrollo. ¿En qué tipo de trastornos del neurodesarrollo están trabajando?

R: Nosotros llevamos años centrados en un trastorno del neurodesarrollo, una enfermedad rara llamada síndrome de Lam-Schaffer. Las personas con este síndrome tienen mutaciones, muchas de novo, en el gen SOX5. Este gen es importante porque controla muchos procesos del desarrollo de la corteza cerebral, también del desarrollo del hipocampo. Las personas con este síndrome tienen retrasos cognitivos, retrasos en el habla, comportamientos similares a los del Trastorno del Espectro Autista (TEA), como problemas en comportamiento social y estereotipias. Las enfermedades raras del neurodesarrollo siempre son complejas porque el cerebro es un órgano complejo que participa en muchos procesos y además, en este caso, los pacientes también tienen algunas alteraciones en el desarrollo del esqueleto.

«Podemos testar en ratones distintas estrategias para curar parte de algunas alteraciones que hacen bastante difícil el día a día de estos pacientes»

P: ¿Con qué otro tipo de trastornos del neurodesarrollo estáis trabajando?

R: Hemos empezado a trabajar también con el síndrome de Tolchin-Le Caignec porque tiene afectado el gen SOX6, un gen muy relacionado con el SOX5, que participa en procesos similares. Los pacientes con este síndrome también presentan discapacidad intelectual, retraso en el habla y tienen problemas de hiperactividad, lo cual también dificulta el comportamiento y su integración en el aula. Todavía hay muy pocos pacientes diagnosticados de esta enfermedad porque el primer artículo que lo definió es del año 2020, pero nosotros, como teníamos experiencia en modelos de ratón de pérdida de ambos genes, estamos intentando aportar luz y entender qué puede estar alterado.

P: ¿En qué se traducirían estas investigaciones en un futuro?

R: En primer lugar, el hecho de conocer dónde está la base y por qué hay esas alteraciones es fundamental para tener un diagnóstico cuanto más precoz mejor porque cuanto antes intervengamos mayor ventana de plasticidad tendremos en el cerebro. Podemos también encaminar las terapias conductuales que se le pueden aplicar a ese niño en un aspecto concreto incluso antes de que veamos la aparición de unos síntomas. Pero yendo más adelante, a lo mejor en un futuro tenemos la posibilidad de preparar e implantar neuronas específicas a partir de células del paciente en territorios muy concretos que permitan mejorar la plasticidad y la capacidad de esa persona de recuperar ciertas capacidades. O incluso, sin ser tan invasivo, activar neuronas con fármacos concretos que puedan potenciar la formación de nuevas neuronas.

P: Las terapias que se testen para las enfermedades raras de Lam-Schaffer o de Tolchin-Le Caignec, ¿podrán ser extensibles a otros trastornos del neurodesarrollo, aunque no tengan el mismo gen afectado?

R: Sí, los modelos de ratón nos servirán para testar terapias y abordajes que pueden ser aplicables a muchas otras enfermedades del neurodesarrollo en las que la mutación está en un gen distinto, pero realmente el circuito afectado y la parte del cerebro afectada pueda ser similar. Todo lo que se haya estudiado sobre cómo aplicar una terapia a una enfermedad rara del neurodesarrollo seguramente pueda servir en otras enfermedades modificando la particularidad del gen o la región del cerebro donde se pueda intervenir a largo plazo.

P: Los modelos animales, ¿pueden ser también clave no solo para encontrar un tratamiento sino también una cura para este tipo de enfermedades?

R: Sí, si tú reproduces en un animal un trastorno que es muy parecido al que estás viendo en humanos puedes testar directamente en estos animales. Nosotros podemos testar en ellos distintas estrategias que vayan a frenar la epilepsia o la hiperactividad, por ejemplo. Eso no va a curar todo el trastorno, pero sí que va a curar parte de algunas alteraciones que hacen bastante difícil el día a día de estos pacientes. Idealmente querríamos también que mejorara su capacidad de aprendizaje y de comunicación, pero desgraciadamente en muchos casos no sabemos realmente mucho todavía sobre cómo funcionan los circuitos cerebrales que moderan esto, ni en humanos ni en ratones.

«Podríamos ser capaces de retrasar y mejorar la memoria de pacientes con alzhéimer»

P: La investigación en los trastornos del neurodesarrollo avanza cada vez más rápido, pero aún no existe una cura para muchos de ellos. ¿Qué falta para que se avance más en investigación?

R: Hay que actuar a muchos niveles. Por un lado, es fundamental la investigación básica para saber cómo funciona el proceso y encontrar un fármaco nuevo que funcione. Por otro lado, es fundamental promover la financiación. En España, estamos muy lejos de la media europea en cuanto a esto y eso dificulta mucho que tenga una repercusión sobre la industria farmacéutica española. Al final, esa riqueza de conocimiento y de generación de fármacos se pierde para el país. Ahí la divulgación científica, los medios de comunicación, el convencer a la sociedad de la importancia de la investigación es fundamental para que realmente, cuando se deciden presupuestos y se decide votar, la sociedad apueste por la investigación. Además, ya por nuestra parte, tenemos que fomentar más la conexión entre ámbitos de investigación básica y clínica.

P: Su equipo del Instituto Cajal ha descubierto un mecanismo para activar las células madre en el cerebro adulto de un ratón. Hablaba al inicio de esta entrevista de este hallazgo, ¿qué han averiguado exactamente?

R: Hemos visto cómo la mayoría de las células madre neurales, que son células que se mantienen en un estado durmiente a lo largo de la vida del ratón, están paradas y solo muy pocas de ellas se activan y forman nuevas neuronas fundamentales para participar en procesos de memoria. Uno de los genes que hacen que se activen estas células es el gen SOX5 por lo que, cuando quitamos este gen, las células se quedan más dormidas y no se forman nuevas. Sin embargo, cuando este gen se activa es capaz de que se formen más de estas nuevas neuronas.

P: ¿Cómo podría mejorar este descubrimiento la calidad de vida de personas con trastornos del neurodesarrollo?

R: El concepto de incorporar nuevas neuronas tiene una doble aplicación en enfermedades humanas. Por un lado, si tenemos un diagnóstico temprano de una alteración del neurodesarrollo y tenemos otras herramientas, que tienen que desarrollarse aún, podríamos aumentar la capacidad de que se formen nuevas neuronas cuando en el desarrollo se han formado menos de la cuenta o se han quedado en un sitio que no es el debido y tienes que compensar formando más. Cuando hablamos de trastornos del neurodesarrollo hablamos de aquellos con una alteración en la formación del cerebro: TEA, TDAH, esquizofrenia, trastorno bipolar y enfermedades raras que cursan con déficit cognitivos.

​Por otro lado, en enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, justo son las neuronas del hipocampo las que primero empiezan a perderse, por eso uno de los primeros síntomas es perder la memoria a corto plazo, controlada por el hipocampo. Si fuéramos capaces de promover que se formarán más de esas neuronas seríamos capaces de, por lo menos, retrasar y mejorar la memoria de esos pacientes y, de esa manera, mejoraría la capacidad de seguir en su día a día aprendiendo o recordando, tareas fundamentales para nuestra vida en sociedad y nuestra relación con los demás. No obstante, necesitamos tiempo para que esto realmente podamos utilizarlo.

«La sociedad debe tomar conciencia de que es necesaria la investigación en animales y especialmente desde el punto de vista de la neurociencia»

P: ¿Cuánto tiempo puede pasar desde que se comienza a experimentar en modelos animales hasta la aplicación clínica en humanos?

R: Muchos años, pero nunca sabes por dónde va a venir. De pronto enfermedades del sistema sanguíneo se están empezando a curar gracias a edición genética en 5-6 años, cuando hubiéramos pensado que llevaría 20-30. Pero es verdad que, comparativamente, cualquier enfermedad de la sangre es mucho más fácil que una del cerebro porque puedes cambiar la sangre de un paciente, pero no podemos renovar todas las neuronas ni cambiar el cerebro. Yo me temo que, en algunos casos, vamos a tardar décadas. De todas formas, una cosa es que se cure del todo esa enfermedad y otra ir mejorando algunos aspectos de ella como la hiperactividad o la epilepsia; eso se va a resolver más pronto.

P: Testar con modelos animales es, en ocasiones, motivo de controversia. De hecho, existe una iniciativa ciudadana europea para terminar con la experimentación animal en la UE. ¿Qué opina al respecto?

R: El respeto a la salud de los animales es fundamental y los primeros que abrazamos esa causa somos los científicos que trabajamos con ellos, pero en muchas ocasiones el mensaje que se da es muy simplista, se hace a los animales intocables olvidándonos que, aparte de que nos sirven de fuente de alimentación, sirven también en investigación. Todos los avances médicos que podamos imaginar han sido testados primero en animales y el caso más reciente paradigmático es el desarrollo de la vacuna del COVID. Entonces, la simplificación del mensaje «vamos a proteger a los animales y no los vamos a usar en investigación» es de una aberración moral porque eso sí va contra la ética humana: intentar curar todas las enfermedades posibles, tanto en humanos como en animales. Es un problema fundamental que la sociedad tome conciencia de que es necesaria la investigación en animales y especialmente desde el punto de vista de la neurociencia. Necesitamos a los animales si queremos curar a las personas.