Entre los miembros de la familia Richardson que portan una mutación en el gen PSEN1, la edad media en la que comienzan los síntomas es de 39 años.
Hannah Richardson (24 años) tiene esperanza en su futuro y sus infinitas posibilidades. Pero sus planes se ven empañados por una realidad impensable: hay un 50% de probabilidades de que desarrolle Alzheimer a los 30 años.
La familia de Hannah tiene antecedentes de una rara mutación genética que, al heredarse, prácticamente garantiza que el portador muera a causa de una forma agresiva de Alzheimer en una etapa temprana de su vida. No se ha encontrado ningún fármaco que la detenga. Pero ahora los investigadores están explorando una nueva vía: ¿Podría el tratamiento preventivo ralentizar o incluso detener esta enfermedad que destruye la memoria en personas con alto riesgo de desarrollarla?
«Hannah y sus dos hermanos ayudarán a los investigadores a comprobar esa teoría. Van a participar en un nuevo ensayo clínico dirigido por médicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. Como parte del ensayo, los hermanos finalmente descubrirán si son portadores del gen letal.»
“No sé si participar en el ensayo me salvará a mí o a mis hermanos. Pero en mi cabeza, es lo menos que puedo hacer. La investigación es la clave para encontrar curas”, dijo Hannah, quien sueña con ser asistente médica y está solicitando plaza en programas de posgrado. Su hermano Jacob, de 22 años, y su hermana Rylee, de 19, están en la universidad.
A diferencia de la mayoría de los casos de Alzheimer, que son impredecibles, «en este grupo sabemos quién desarrollará la enfermedad y cuándo la desarrollará», dijo Heather Snyder, vicepresidenta ejecutiva de operaciones médicas y científicas de la Asociación de Alzheimer, uno de los principales financiadores del ensayo.
Los médicos han identificado más de 300 mutaciones genéticas hereditarias que causan Alzheimer precoz. Estos genes raros representan menos del 1% de las personas con esta enfermedad, pero los investigadores afirman que estudiar a familias como los Richardson puede ofrecer información sobre cómo prevenir y tratar el Alzheimer en todas las personas.
«Entre los familiares de Hannah portadores de una mutación en el gen conocido como presenilina-1 (PSEN1), la edad promedio de inicio de los síntomas de Alzheimer es de 39 años, según la familia. La enfermedad es agresiva una vez que aparecen los síntomas y su deterioro es rápido, según la familia.»
“Yo lo llamo el monstruo”, dijo Mary Salter, la abuela de Hannah.
El abuelo de Hannah y tres de sus cuatro hermanos murieron de Alzheimer a los cuarenta y pocos años, poco después de desarrollar síntomas. El tío de Hannah falleció el año pasado a causa de la enfermedad a los 44 años. Y la madre de Hannah, Carrie Richardson, empezó a mostrar signos sutiles de la enfermedad a principios de los 40. Ahora, a los 44 años, Carrie ha comenzado a deteriorarse mentalmente.
Los hijos de Carrie recuerdan vívidamente el día de 2012 en el que ella se enteró de que era portadora de la mutación PSEN1. Tenía los ojos rojos e hinchados cuando recogió a los niños del colegio. Instada por Hannah para que les explicara el motivo, Carrie, entre sollozos, les dio la noticia en el coche. Los hermanos, todos menores de 12 años, también recuerdan haber llorado, aunque sin comprender del todo por qué.
«Hoy, Carrie sufre lapsus de memoria y, a veces, le cuesta comunicarse, dicen sus hijos. El empeoramiento de sus síntomas la obligó a dejar su trabajo como maestra de preescolar y, este mes, comenzó el proceso de mudarse de su casa a casa de Mary.»
Carrie y su hermano se inscribieron en un ensayo clínico que comenzó en WashU Medicine en 2012. Ese ensayo evaluó si el uso temprano de medicamentos experimentales dirigidos a una proteína pegajosa del cerebro conocida como amiloide podría ralentizar la progresión del Alzheimer en personas portadoras de mutaciones de PSEN1 y otros genes raros. El tío de Hannah no pudo participar en una extensión del ensayo porque sus síntomas se volvieron demasiado intensos, pero su madre sigue participando y recibe una solución intravenosa bimensual de un medicamento antiamiloide.
En un artículo publicado en Lancet Neurology en marzo que detallaba los resultados provisionales del ensayo extendido, los investigadores de WashU Medicine dijeron que tratar a personas como la madre de Hannah con medicamentos antiamiloides antes de que comenzaran los síntomas del Alzheimer retrasó la aparición de la enfermedad; en algunos casos, redujo el riesgo de los participantes de desarrollar síntomas en un 50%.
Los primeros fármacos antiamiloides fueron aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2021. Estos fármacos eliminan las acumulaciones, o placas, de amiloide en el cerebro, que los investigadores consideraron en un principio como la causa principal del Alzheimer. Sin embargo, desde entonces, algunos médicos han cuestionado esta hipótesis, así como si los beneficios de estos tratamientos superan sus riesgos.
«Los medicamentos no detienen el Alzheimer de raíz y, aunque han demostrado reducir el deterioro cognitivo en algunos ensayos clínicos de gran tamaño, la desaceleración fue modesta en el mejor de los casos, dijo el Dr. Scott Small, neurólogo de la Universidad de Columbia.»
“La ciencia ahora predice que las placas amiloides no son la causa principal del Alzheimer”, afirmó Small.
La inflamación y el sangrado cerebral son posibles efectos secundarios de los fármacos antiamiloides. En raras ocasiones, se han registrado fallecimientos por esta complicación. En aproximadamente la mitad de los pacientes del estudio de WashU Medicine, se detectaron inflamación cerebral y microhemorragias en resonancias magnéticas, aunque los investigadores afirmaron que aproximadamente el 95 % de los participantes no presentaron síntomas a causa de los medicamentos.
Los fármacos antiamiloides siguen siendo el único tratamiento disponible aprobado por la FDA que puede cambiar el curso del Alzheimer. El Dr. Randall Bateman, neurólogo que dirigió el estudio de WashU Medicine, afirmó que el uso temprano de estos tratamientos podría mejorar su eficacia y seguridad. Se muestra optimista respecto a que eliminar, o incluso prevenir por completo, la acumulación de amiloide podría ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad.
Hannah y sus hermanos creen que los fármacos antiamiloides han ayudado a detener el Alzheimer de su madre. Esta creencia los impulsó a inscribirse en un ensayo clínico similar en WashU Medicine, que busca tratar a portadores de genes raros con un fármaco antiamiloide experimental diferente, llamado Remternetug, muchos años antes de que presenten síntomas y, en algunos casos, incluso antes de que el amiloide se acumule en sus cerebros. La farmacéutica Eli Lilly, fabricante del fármaco, afirmó que funciona de forma similar a los tratamientos antiamiloides anteriores, pero tiene la ventaja de administrarse mediante inyección en lugar de solución intravenosa.
«Rylee Richardson, animadora y estudiante de segundo año en la Universidad de Tulane, dijo que ella y sus hermanos lo pensaron mucho antes de participar en el ensayo. Finalmente, decidieron que valía la pena correr los riesgos. «Haré todo lo posible para que mis hermanos y yo tengamos una mejor oportunidad», dijo.»
Hasta ahora, Rylee y sus hermanos habían decidido no averiguar si eran portadores de la mutación PSEN1 por temor a que pudiera afectarles la vida. Pero si desean participar en la fase extendida del ensayo, tendrán que conocer la verdad. La fase inicial durará dos años y se centrará en cuestiones básicas de eficacia y seguridad, según el Dr. Eric McDade, colega de Bateman que dirige el ensayo.
Solo las personas que den positivo en una mutación genética de alto riesgo serán asignadas aleatoriamente para recibir una dosis baja del fármaco activo o un placebo. Quienes den negativo podrán continuar en el ensayo si deciden no conocer su estado genético y recibirán un placebo.
El Dr. Richard Isaacson, neurólogo del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas que no participa en el ensayo, afirmó creer que los fármacos antiamiloides podrían ser útiles para frenar el deterioro cognitivo cuando se usan de forma preventiva en pacientes con riesgo de Alzheimer. Él mismo los prescribe a pacientes en sus clínicas de Nueva York y Florida, pero solo a personas que ya presentan cierta acumulación de amiloide. Se preguntó si tenía sentido usar estos fármacos en personas sin amiloide.
“Eso no me convence”, dijo Isaacson. Investigadores de Medicina de WashU afirmaron que, en experimentos con animales, los tratamientos antiamiloides fueron más efectivos cuando se usaron antes de evidenciar la acumulación de amiloide. Sin embargo, un experimento de este tipo aún no se ha realizado en personas.
El Alzheimer ha sido un espectro que ha atormentado a los hermanos Richardson desde niños. Los tres hicieron un pacto hace años: no tener hijos si se enteraban de que eran portadores del gen del Alzheimer.
«“Decidimos que seríamos los últimos tres. Nadie de nuestra familia tiene que sufrir más”, dijo Hannah. “Queremos hacer todo lo posible para detenerlo, tanto para nosotros como para todos los demás”.»
Traducción del artículo de WSJ: Three Siblings, One Fatal Gene: A Family’s Fight Against Early-Onset Alzheimer’s.